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这份新闻稿详细介绍了最近发表在《Blood》杂志上的一项研究，该研究探讨了双靶点 CAR-T 细胞（AUTO3）单独或联合 pembrolizumab 治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的临床试验（ALEXANDER 试验）。

研究背景
现有的治疗方法在针对 r/r LBCL 的 CD19 导向 CAR-T 细胞治疗中存在明显局限：大约 60% 到 70% 的患者未能实现持续缓解。复发的主要原因来自于抗原丢失，如 CD19 下调或缺失，占比约三分之一，以及 CAR-T 细胞耗竭，如 PD-1 表达过高。因此，本研究顺利获得同时靶向CD19和CD22两个抗原以及使用 PD-1 阻断剂 pembrolizumab，旨在预防抗原丢失导致的复发，并增强 CAR-T 细胞的功能。

研究设计
安全性方面：
36.5%的患者经历了细胞因子释放综合征（CRS），其中大部分仅为 1-2 级，只有一例为 3 级，并未发现 4 或 5 级 CRS。9 名患者使用托珠单抗进行治疗，无需使用激素或入住重症监护病房。神经毒性发生率为 7.7%，其中两例达到 3-4 级，但均顺利获得激素治疗缓解。约 3.8% 的患者出现了 3 级噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），其中一例因感染进展至 5 级败血症死亡。其他不良反应包括中性粒细胞减少（61.5%）和血小板减少（40.4%），感染发生率为 40.4%（其中 3 级以上为 23.1%）。20 名患者尝试了门诊给药，中位节省了 14 天的住院时间，其安全性与住院组相当。

CAR-T 细胞动力学：
所有患者均出现 AUTO3 的扩增，峰值中位时间为 12 天，直至完全缓解的患者其扩增幅度明显高于疾病进展者。AUTO3 在 53.8% 的患者中可检测到，缓解患者表现出更持久的效果，这与 T 细胞记忆亚群的比例相关。

临床疗效：
总缓解率为 66%，其中完全缓解（CR）占48.9%。中位缓解持续时间（DOR）为 8.3 个月，54.4% 的 CR 患者在 12 个月后仍无疾病进展。无进展生存期中位数为 3.32个月，总生存期中位数为 13.8 个月。

复发原因：
13 名复发患者中，有 15% 因 CD19 抗原丢失，53.8% 因 CD22 抗原丢失复发。晚期复发中，大多数保持 CD19 表达，暗示 CAR-T 细胞的耗竭或肿瘤微环境的改变可能为复发原因。

结论与未来方向
该试验确认了AUTO3单独或与pembrolizumab联合使用在r/r LBCL中的安全性及可行性，尤其支持在门诊实施给药，以减少住院时间和相关成本。研究显示，尽管疗效前景良好，但仍有患者复发，指出该疗法并非全然消除复发风险。未来的研究可着重在优化 CAR-T 细胞的设计，探索新靶点以及改进给药策略方面，以提升疗效。

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